La cristallographie neutronique au cœur des avancées en biologie structurale

Un nouveau chapitre s’écrit dans l’histoire de la biochimie avec l’émergence de la conception de protéines sur mesure. Les laboratoires du monde entier explorent désormais des assemblages d’acides aminés inédits, élargissant considérablement le champ des possibles pour la création de traitements médicaux ciblés. Cependant, cette avancée soulève de nombreuses questions quant à notre capacité à appréhender les structures protéiques au niveau atomique. Pour relever ce défi, les scientifiques font appel à des outils d’analyse ultramodernes, tels que la diffusion de neutrons, qui pourraient bien être la clé de percées significatives en médecine et en biotechnologie.

La diffusion de neutrons : un outil indispensable pour la conception de protéines

Le biochimiste David Baker, récemment récompensé par le prix Nobel de chimie, a fait appel au réacteur à haut flux isotopique (HFIR) du Laboratoire national d’Oak Ridge (ORNL) pour obtenir des informations essentielles sur les protéines qu’il conçoit. Le HFIR, source de neutrons la plus puissante des États-Unis, offre des capacités uniques pour l’étude des structures moléculaires.

En 2018, David Baker a conçu une protéine capable de se lier à l’amantadine, un médicament utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. Cette protéine de liaison à l’amantadine (ABP) pourrait servir d’interrupteur de contrôle dans les thérapies anticancéreuses ciblées. Toutefois, pour confirmer la structure complète et la fonction de la protéine assemblée, une information essentielle manquait.

L’instrument IMAGINE du HFIR a fourni l’élément manquant grâce à la diffusion de neutrons. Cette technique a permis à Baker et son équipe de visualiser les atomes d’hydrogène, une capacité qu’aucune autre technique de recherche ne peut offrir.

«La plupart des gens ne comprennent pas vraiment l’importance des neutrons. Dans ce cas particulier, l’expérience neutronique réalisée était essentielle car il fallait localiser les atomes d’hydrogène. Les neutrons ont la particularité de pouvoir sonder des échantillons délicats ou des protéines sans les détruire et nous permettent de trouver les atomes d’hydrogène. Avec les progrès de la conception et de l’ingénierie des protéines, les positions des atomes d’hydrogène resteront déterminantes pour la fonction.» a expliqué Dean Myles, scientifique en R&D à l’ORNL.

L’avenir de la biologie structurale computationnelle

Lors d’un atelier organisé en juin par la Direction des sciences neutroniques de l’ORNL, Linna An, chercheuse postdoctorale senior du laboratoire de Baker, a présenté la vision de l’équipe pour l’avenir de la biologie structurale computationnelle et ses impacts dans le domaine. La conception d’enzymes constitue le prochain objectif de l’équipe.

Linna An a souligné : «L’information sur le transfert de protons est absolument nécessaire pour concevoir des enzymes, et la diffusion de neutrons est l’une des technologies clés pour nous fournir cette information.»

Le biochimiste a reçu quant à lui le prix Nobel de chimie de cette année pour ses travaux sur les protéines, principalement composées de 20 acides aminés. La plupart des protéines naturelles sont créées à partir d’une combinaison de ces 20 acides aminés. En principe, un nombre illimité de ces combinaisons existe, et toute la nature utilise moins de 0,1% des combinaisons possibles. Le groupe de Baker travaille sur les 99,9% restants.

Des applications multiples pour la conception de protéines

La capacité de concevoir des protéines ouvre également des portes pour une gamme d’autres applications, telles que le développement simplifié de vaccins, une industrie chimique plus verte et de nouveaux nanomatériaux. Comme la plupart des enzymes sont des protéines, les travaux de Baker peuvent également contribuer à améliorer tout, de la conception de médicaments à la production de biocarburants, en passant par la décomposition des plastiques.

Stephen Streiffer, directeur de l’ORNL, a indiqué : «La biologie recèle d’énormes possibilités pour des avancées vitales et de nouvelles technologies, rendues possibles en grande partie grâce à des outils de recherche puissants comme le HFIR. Il est gratifiant de voir cette capacité fondamentale de l’ORNL, la diffusion de neutrons – qui a elle-même remporté un prix Nobel de physique – contribuer aux travaux de nouveaux lauréats du prix Nobel. Cela témoigne également du rôle essentiel et durable du HFIR au fil des décennies. Les chercheurs à la pointe de l’innovation peuvent venir au HFIR pour obtenir des réponses.»

David Baker s’appuie principalement sur le calcul avancé pour la conception de structures protéiques. Depuis le début des années 2000, avec l’aide de son équipe de recherche basée à l’Université de Washington, il a constitué une banque de données qui comprend aujourd’hui plus de 200 000 structures protéiques qu’il utilise pour créer de nouvelles protéines afin d’aider au développement de nouveaux médicaments.

Légende illustration : Le lauréat du prix Nobel et biochimiste David Baker est venu au laboratoire national d’Oak Ridge en 2019 pour utiliser l’instrument IMAGINE dans le réacteur isotopique à haut flux afin de voir les atomes d’hydrogène dans la structure d’une protéine qu’il a conçue.

Article : « De novo design of a homo-trimeric amantadine-binding protein » – DOI: 10.7554/eLife.47839