Ian Scheffler
L’IA a conçu des médicaments candidats pour les infections résistantes aux antibiotiques et les maladies génétiques. Mais les efforts pour intégrer l’IA dans la conception des nanoparticules lipidiques (LNP), les vecteurs révolutionnaires à l’origine des thérapies à ARNm comme les vaccins contre la COVID-19, ont été beaucoup plus limités.
Concevoir des LNP est particulièrement difficile : chaque formulation combine plusieurs composants lipidiques dont les ratios influencent la manière dont la particule délivre les instructions génétiques à l’intérieur des cellules. Les scientifiques ne disposent toujours pas d’une cartographie claire reliant ces paramètres chimiques aux effets biologiques.
La raison ? Il n’y a tout simplement pas assez de données.
Désormais, des ingénieurs de l’Université de Pennsylvanie ont construit LIBRIS, une plateforme microfluidique automatisée capable de générer des formulations de LNP à la vitesse et à l’échelle nécessaires pour entraîner des modèles d’IA prédictifs. « Cela pourrait accélérer le développement des nanoparticules lipidiques jusqu’à 100 fois », explique Michael J. Mitchell, professeur associé en génie biomédical (BE) et co-auteur principal d’une étude parue dans ACS Nano.
L’espace de conception des LNP est immense, de l’ordre de 10¹⁵ formulations possibles, dont une seule pourrait être la mieux adaptée pour délivrer une thérapie particulière. « Si nous voulons explorer cet espace avec l’aide de l’IA », ajoute Mitchell, « nous avons besoin de beaucoup plus de données qu’il n’en existe actuellement. »
À terme, LIBRIS — acronyme de « LIpid nanoparticle Batch production via Robotically Integrated Screening » — pourrait même soutenir la « conception rationnelle » des LNP, permettant aux chercheurs de spécifier à l’avance les propriétés d’une particule, plutôt que de générer des variations puis de déterminer leurs capacités.
« Cette nouvelle approche robotisée basée sur une micropuce est un pas majeur dans cette direction », souligne David Issadore, professeur en BE et co-auteur principal de l’étude. « L’IA excelle dans la reconnaissance des motifs, mais pour trouver des modèles qui relient la structure chimique à l’effet biologique, nous avons besoin de suffisamment de données pour que ces motifs émergent. »
Le goulot d’étranglement des données
La génération de nouvelles formulations de LNP implique trois étapes de base : créer de nouveaux lipides ionisables, dont la chimie détermine en grande partie les propriétés uniques de la particule ; préparer la formulation en combinant ces lipides avec d’autres ingrédients ; puis tester les particules résultantes.
La première et la dernière étape peuvent déjà soutenir la création d’ensembles de données massifs. « Nous pouvons facilement générer des milliers de nouveaux lipides ionisables et tester simultanément des milliers de formulations de LNP », explique Andrew Hanna, un doctorant en BE et premier auteur de l’étude. « Mais nous ne pouvons formuler que des dizaines à des centaines de conceptions de particules par heure. »
Actuellement, il existe deux méthodes principales pour formuler les LNP : mélanger les ingrédients à la main ou les combiner dans un dispositif microfluidique, essentiellement une minuscule puce en plastique avec des canaux étroits qui poussent les composants ensemble sous pression. « C’est un processus lent et fastidieux », affirme Hanna. « On ne peut pas vraiment formuler plusieurs conceptions de LNP en même temps. Après chaque essai, il faut nettoyer l’équipement et recommencer. »
Même l’automatisation n’offre qu’un soulagement limité. Les robots de manipulation de liquides peuvent préparer de grandes bibliothèques d’ingrédients lipidiques, mais reposent généralement sur des méthodes de mélange incohérentes qui introduisent une variabilité d’un lot à l’autre. Les systèmes microfluidiques plus contrôlés produisent des particules homogènes, mais fonctionnent encore largement en série et ne produisent que de petits volumes à la fois.
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« C’est la formulation proprement dite des nanoparticules qui est le goulot d’étranglement », indique Hanna. « Tant que nous ne pourrons pas mettre le processus à l’échelle, nous ne pourrons pas générer les vastes ensembles de données systématiques dont les modèles d’apprentissage automatique ont besoin. »
Automatiser la formulation des LNP
La nouvelle machine ressemble à une usine miniature : des tubes transportant différents composants de LNP alimentent une puce microfluidique en verre logée dans un boîtier en aluminium. À l’intérieur de la puce, les composants se mélangent dans des canaux microscopiques sous une pression précisément contrôlée. Une plaque à puits en plastique se déplace rapidement sous la puce pour collecter les flux résultants de particules en solution.
Contrairement aux systèmes conventionnels, la puce contient des canaux parallèles qui lui permettent de créer jusqu’à huit formulations distinctes simultanément. Parce que ces canaux peuvent être nettoyés rapidement, la plateforme peut fonctionner plus ou moins en continu, produisant de l’ordre de 1 000 formulations de LNP par heure, soit environ 100 fois plus vite que les méthodes microfluidiques manuelles.
« Si nous pouvons générer de grandes bibliothèques de LNP bien définies », déclare Issadore, « alors nous pouvons commencer à produire les ensembles de données nécessaires pour identifier les modèles qui peuvent libérer tout le potentiel des thérapeutiques basées sur les LNP. »
Vers une conception rationnelle des LNP
Jusqu’à présent, les efforts pour créer de nouvelles formulations de LNP ont largement reposé sur la méthode d’essai et d’erreur. Les chercheurs génèrent des bibliothèques de particules apparentées, les testent sur des cellules ou des animaux, puis analysent quelles variations fonctionnent le mieux.
Bien que cette approche ait donné lieu à des avancées importantes — y compris les LNP utilisées dans les vaccins à ARNm approuvés par la FDA — elle ne permet pas aux scientifiques de prédire à l’avance comment se comportera une nouvelle formulation.
En accélérant considérablement la production de formulations de LNP tout en maintenant un contrôle précis de la composition des particules, LIBRIS pourrait aider à combler cette lacune. La prochaine étape, selon l’équipe, est de commencer à cartographier la façon dont des paramètres chimiques spécifiques influencent les effets biologiques.
« Notre vision est de passer du criblage à la conception », explique Mitchell. « Au lieu de demander : « Laquelle fonctionne le mieux ? », nous voulons demander : « Quelles propriétés voulons-nous, et comment construisons-nous une nanoparticule pour les atteindre ? » Cette plateforme nous donne les bases pour commencer à répondre à cette question. »
Article : Automated and Parallelized Microfluidic Generation of Large and Precisely Defined Lipid Nanoparticle Libraries – Journal : ACS Nano – Méthode : Experimental study – DOI : Lien vers l’étude
Source : Pennsylvania U.
